研究目的

目前人肝細(xì)胞癌（HCC）的治療策略效果有限，免疫治療成為治療該疾病的有效方法。文章從提供人源化小鼠（humice）模型出發(fā)，以便了解人類癌癥與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，特別是針對(duì)人類特異性藥物的測(cè)試。

研究設(shè)計(jì)

在NOD-scid Il2rg – / – （NSG）小鼠注射人類造血干細(xì)胞（HSCs）構(gòu)建人源化的humice模型，通過(guò)植入與I型人白細(xì)胞抗原(HLA-I)相匹配的HCC腫瘤組織，建立患者衍生的異種移植腫瘤HCC-PDX。研究腫瘤和免疫應(yīng)答的縱向變化以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效。

研究結(jié)果

與臨床結(jié)果類似，我們模型中的人源免疫系統(tǒng)受到腫瘤的刺激，并表現(xiàn)出衰竭表型，如白細(xì)胞數(shù)量顯著下降，衰竭標(biāo)志物上調(diào)以及人類促炎性細(xì)胞因子的減少。值得注意的是，與其他細(xì)胞類型相比，細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞下降得更快。與外周血T細(xì)胞相比，腫瘤浸潤(rùn)的T細(xì)胞具有更高的衰竭標(biāo)志物表達(dá)和更低的細(xì)胞因子產(chǎn)生。此外，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和骨髓衍生抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中高度富集。有趣的是，腫瘤在免疫應(yīng)答過(guò)程中通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)配體來(lái)改變基因表達(dá)譜。最重要的是，與NSG模型相反，文章中的模型顯示了免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab和ipilimumab的療效和副作用。

參考文獻(xiàn)：Development of a new patient-derived xenograft humanised mouse model to study human-specific tumour microenvironment and immunotherapy. Gut. 2018 Mar 30.